甲基苯丙胺神经毒性及防治的研究进展

甲基苯丙胺神经毒性及防治的研究进展

前言

甲基苯丙胺( methamphetamine，MA)属于苯丙胺类兴奋剂（ATS，amphetamine- type stimulants），是一种由人工合成的非儿茶酚胺拟交感神经药，具有很强的中枢兴奋作用，并形成药物依赖性，其合成原料主要是麻黄素和去氧麻黄素，我国于 1988年将其列入精神药品管制…。自上个世纪90年代以来，苯丙胺类中枢兴奋剂滥用增长势头迅猛，联合国毒品和犯罪问题办公室6月24日在华盛顿发布的《2009年世界毒品报告》指出，全球有近五千万人吸食甲基苯丙胺。上个世纪七十年代，美同、日本、德国等开始从行为学、形态学、分子水平对MA的作川机制进行了大量的研究，但一些机制并没有完全弄清楚，目前国内外的研究主要集中在氧化应激、神经元凋亡、胶质细胞活化等方面，现就甲基苯丙胺的神经毒性及防治的研究进展作一综述

1 氧化应激

研究表明，MA通过DA转运体(dopamine transporter， DAT)或5-HT转运体(serotonin transporter．SERT)，进入神经元和神经未梢，从而取代细胞内和囊泡内的DA/5-HT．这些被取代的单胺类物质通过单胺氧化酶(monoamine oxidase，MAO) 和自身氧化作用转变成活性氧簇( reactive oxygen species， ROS)．进而经由H20,和NO生成ROS的下一级产物，从而导致细胞死亡，由于大量的置换耗竭了神经末梢的DA 5-HT，从而导致了神经末梢的损害。而DA经氧分子与非酶促氧化生成半·泛醌基和超氧化基，也可能对神经细胞产生损伤作用。陈汉等研究发现甲基苯丙胺可导致大鼠脑组织海马区及纹状体区NO、丙二醛(MDA)含量上升，超氧化物岐化酶(SOD)含量下降，说明超氧化基参与了MA的神经毒性作用。VitE能够减少甲基苯丙胺所导致的细胞外活性氧簇的水平和线粒体的爆发，阻止甲基苯丙胺所致的细胞死亡，而增强氧化应激则会加重由于甲基苯丙所致的凋亡。黄芩素可以通过抑制中性粒细胞的增加和中性粒细胞源性活性氧导致的脂质过氧化来减轻纹状体内甲基苯丙胺诱导的DAT的降低，其作用主要基于减少脂质过氧化、降低髓过氧化物酶(MPO)活性、减少丙二醛的活性。自由基清除剂依达拉奉能够减弱甚至对抗由甲基苯丙胺导致的多巴胺能神经毒性。由此可以说明氧化应激在参与其神经毒性中起重要作用。

2 神经元凋亡

自上个世纪90年代提出了细胞凋亡的线粒体通路以来，在苯丙胺类的神经毒性的研究中神经元凋亡的线粒体通路引起了许多学者的兴趣，而对于引起凋亡的其它凶素在苯丙胺类兴奋剂的神经毒性中也有体现，同时也包括上面提到的氧化应激的作用。Deng等研究发现，在给予MA后，小鼠的纹状体、皮质、和海马细胞凋亡明显增多。MA可以通过早期Bax的过分表达、线粒体呼吸的抑制、和线粒体细胞色素C及后来发生的级联反应来引起纹状体细胞的凋亡。Judy P.Q.Zhu等运用 TUNEL(TdT-mediated dUTP nick end labeling, TdT介导的 dUTP缺口末端标记)法发现：在单次和多次给予甲基苯丙胺后，小鼠纹黑突的多巴胺能神经末梢及突触后及神经末梢均受到损伤，在此证实了凋亡机制在神经毒性中的作用。Cadet J L 研究发现：MA介导了线粒体的细胞色素C释放到胞浆，并结合凋亡蛋白酶激活Caspases介导的线粒体凋亡途径。由此可见：神经细胞凋亡参与了MA神经毒性的作用机制。

3 线粒体功能异常

MA属于阳离子脂溶性分子，很容易进入线粒体，且滞留在线粒体中。正电荷在线粒体嵴的增多最终导致电子传递链 ( ETC，clcctron transport Chain)电化学梯度的消失，从而引起线粒体功能紊乱，诱发Caspases级联反应，导致细胞死亡。MA 直接进入神经元线粒体，可导致细胞能量代谢障碍。研究发现： MA能够耗竭纹状体线粒体中的ATP含量在多个脑区产生其神经毒性，而能量代谢抑制剂丙二酸可以加重MA的神经毒性，其机制可能是通过增强糖酵解来增加能量消耗，由此可以说明线粒体的能量代谢改变与MA神经毒性相关Chi-Wei Wu 通过细胞培养发现MA对神经元线粒体的作用包括了以下几个过程：首先，线粒体膜电位的降低；然后，线粒体膜电位广泛地降低伴并伴随着活性氧簇的增多；接着线粒体的积聚；最后线粒体DNA拷贝数的减少和单个线粒体蛋白含量的减少同时引发细胞凋亡。他们认为线粒体功能异常和氧化应激的增强与在MA神经毒性中起重要作用。我们发现线粒体的功能改变是氧化应激与谷氨酸介导的兴奋性毒性的共同通路。

因此，可以说线粒体的功能异常和能量消耗的增加在促进氧化和神经毒性中有重要的作用。起了许多学者的兴趣，而对于引起凋亡的其它凶素在苯丙胺类兴奋剂的神经毒性中也有体现，同时也包括上面提到的氧化应激的作用。Deng等研究发现，在给予MA后，小鼠的纹状体、皮质、和海马细胞凋亡明显增多。MA可以通过早期Bax的过分表达、线粒体呼吸的抑制、和线粒体细胞色素C及后来发生的级联反应来引起纹状体细胞的凋亡。Judy P.Q.Zhu等运用 TUNEL(TdT-mediated dUTP nick end labeling, TdT介导的 dUTP缺口末端标记)法发现：在单次和多次给予甲基苯丙胺后，小鼠纹黑突的多巴胺能神经末梢及突触后及神经末梢均受到损伤，在此证实了凋亡机制在神经毒性中的作用。Cadet J L 研究发现：MA介导了线粒体的细胞色素C释放到胞浆，并结合凋亡蛋白酶激活Caspases介导的线粒体凋亡途径。由此可见：神经细胞凋亡参与了MA神经毒性的作用机制。

4 神经元兴奋性毒性

兴奋性毒性(excitotoxicity)是指过量的谷氨酸或天门冬氨酸等兴奋性氨基酸作川于神经元上的相应受体，导致其高度兴奋，引起毒性和死亡的过程。、虽然MA不能直接对神经元产生兴奋性毒性作用，然而，MA可以通过促使DA的异常释放而增加细胞外谷氨酸浓度。N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA) DA) 受体的激活，可以引起缓慢持续的Ca2+内流，增加细胞内Ca2+ 水平，细胞内Ca2+水平的增高，反过来又促进谷氨酸的释放，进一步激活NMDA受体，使得细胞内Ca2+水平持续升高，破坏细胞内Ca2+稳态，细胞内的Ca2+的升高可以导致多种激酶、酯酶、蛋白酶的激活，最终导致细胞骨架蛋白的破坏，与此同时还伴有活性NOS的激活所导致活性氮簇与活性氧簇的产生，可以说兴奋性毒性与可以与氧化应激协同作用从而产生神经毒性作用。Cadet等认为，谷氨酸介导的神经兴奋性毒性作用以及多个细胞凋亡通路的激活均和MA的神经毒性作用有火。